近日，我院殷志琦课题组发现乳酸在驱动糖尿病肾病中扮演的角色以及作用方式，相关研究成果“Lactate drives epithelial-mesenchymal transition in diabetic kidney disease via the H3K14la/KLF5 pathway”于2024年6月20日在Redox Biology（IF=10.7）上在线发表。我院2020级博士张宣宣为本文第一作者，殷志琦教授、潘珂副教授、张健研究员为本文共同通讯作者，中国药科大学为本文第一通讯单位。
糖尿病肾病（DKD）发病机制较为复杂，迄今尚未被完全阐明。该课题组在长期探究DKD的过程中，发现在DKD模型下肾脏乳酸水平上升，且最新的临床数据显示DKD患者的尿乳酸水平最高组的血清肌酐或终末期肾病翻倍的风险显著增强，提示尿乳酸水平可能是DKD患者不良肾脏结局的重要临床生物标志物。殷志琦教授课题组围绕乳酸在DKD中的生物功能与作用机制开展了系列研究，发现晚期糖基化产物（AGEs）诱导的肾小管上皮细胞中异常的糖酵解可引起肾乳酸水平升高，且肾乳酸与肾功能障碍呈正相关，进一步抑制肾脏乳酸水平可改善DKD的进展。进一步研究表明在AGEs诱导肾小管上皮细胞模型中，乳酸可特异性激活组蛋白H3赖氨酸14乳酸化（H3K14la），通过ChIP-seq & RNA-seq技术寻找H3K14la下游靶标，结果显示H3K14la可通过促进KLF5的转录，抑制E-cadherin的表达，从而促进上皮间质转化（EMT），加速DKD进程。而肾脏特异性敲除KLF5可抑制EMT的发展并改善DKD纤维化。该研究首次证实乳酸在DKD发展中扮演驱动者的角色，揭示了在DKD中乳酸通过组蛋白乳酸化H3K14la/KLF5途径驱动EMT的新机制，也为改善肾纤维化治疗DKD的药物发现提供新的研究策略。
该研究工作获得江苏省重点研发计划、江苏省高校"青蓝工程"资助。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103246
图：乳酸促进糖尿病肾病的作用机制
撰稿单位：中药制药系；撰写人：张宣宣