中国药科大学中药学院谭宁华教授团队在《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B，2022;12(4):2103e2119）发表了一篇关于乏氧肿瘤联合治疗的研究论文：联合天然环肽介导的化学疗法与检查点阻断免疫疗法的仿生纳米递药系统用于克服肿瘤乏氧。
癌症免疫疗法（Cancer immunotherapy）如癌症疫苗治疗、细胞因子治疗、嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗等疗法在临床患者中具有较高的总应答率，已经成为癌症研究最热门的领域之一。在众多的免疫疗法中，基于免疫检查点阻断的免疫治疗展现出了令人满意的临床治疗效果。其中，PD-1/PD-L1通路作为该疗法的重要靶标受到越来越多的关注。肿瘤细胞表面的PD-L1和T细胞的PD-1结合后，通过抑制细胞因子的分泌，诱导T细胞凋亡而产生肿瘤免疫逃脱现象。因此，阻断PD-1/PD-L1的结合可以在一定程度改善耗竭的T细胞，从而促进肿瘤免疫应答。然而，单一的免疫检查点阻断治疗在部分患者身上仅显示较低的治疗效果，这可能是由于复杂的免疫抑制微环境所致。
化学疗法可以通过多种机制增强抗肿瘤免疫反应，如刺激免疫原性细胞死亡来刺激免疫系统，抑制肿瘤免疫微环境中的免疫抑制途径等。但部分化疗药物会导致肿瘤细胞PD-L1的表达，从而影响其联合免疫治疗的效果。谭宁华教授团队长期从事天然环肽的研究（Chem Rev 2006;106:840-95），其中，环肽RA-V因其较好的抗肿瘤活性受到更多的关注。前期她们的研究显示，环肽RA-V可抑制缺氧诱导因子HIF-1α的表达（Biomater Sci 2020;8:256-65）。由于很多研究证明肿瘤乏氧往往会导致肿瘤免疫逃脱现象，例如HIF-1α的表达会促进肿瘤PD-L1的表达，因此环肽RA-V改善肿瘤乏氧微环境的同时对肿瘤PD-L1的表达也可能产生抑制作用，这为该文提出联合其与免疫检查点免疫治疗的策略提供理论基础。
到目前为止，基于细胞膜的纳米药物递药系统在肿瘤靶向递送方面已经取得了较为显著的进展，如血小板膜纳米颗粒、中性粒细胞膜纳米颗粒、红细胞膜纳米酶和癌细胞膜纳米颗粒。在该文研究中，该团队设计并制备了结肠癌细胞膜包覆的pH敏感型脂质体仿生纳米颗粒（BMS/RA@CC-Liposome），用于天然环肽RA-V和免疫检查点抑制剂BMS的联合包载，使其高效，精准地递送于乏氧肿瘤。实验结果表明，BMS/RA@CC-Liposome显示了抗吞噬作用和同源靶向性，实现了体内长循环效应和肿瘤靶向效果。此外，BMS/RA@CC-Liposome有效抑制了小鼠肿瘤的生长，这归结于化学疗法-免疫疗法的协同联合效果。在化学疗法层面上，BMS/RA@CC-Liposome包载的RA-V直接杀伤肿瘤细胞，抑制其增殖。在免疫疗法层面上，BMS/RA@CC-Liposome对PD-1/PD-L1的双重作用促进了抗肿瘤免疫反应：一方面，RA-V直接抑制了肿瘤细胞PD-L1的表达，中断肿瘤细胞PD-L1与PD-1的结合；另一方面，免疫检查点抑制剂阻断了PD-1/PD-L1的结合，以防止未被PA-V抑制的肿瘤细胞PD-L1与PD-1结合，这两种药物实现了对PD-1/PD-L1的双重干预，从而引起更强烈的抗肿瘤免疫反应。BMS/RA@CC-Liposome提供了基于PD-1/PD-L1通路免疫疗法的优化组合治疗的新策略，为乏氧肿瘤免疫治疗带来新思路。
供稿人：姚永荣