近日，我院曹征宇教授联合美国西北大学Juan Du & Wei Lü团队在Nature Communications上在线发表了题为“Noncanonical calcium-independent TRPM4 activation governs intestinal fluid homeostasis”的研究论文。我院2023级博士生刘雅儒、薛楚博士后和2025届硕士研究生黄文杰、美国西北大学Jinhong Hu博士后为共同第一作者，曹征宇教授、Juan Du教授和Wei Lü教授为本文共同通讯作者，中国药科大学为论文的第一和通讯作者单位。
TRPM4是一种的非选择性阳离子通道，依赖细胞内钙离子浓度升高而激活，进而调控膜电位与单价阳离子流动，参与多种细胞兴奋性过程。研究团队通过高通量筛选发现，临床常用便秘治疗药物比沙可啶及其体内活性代谢物——去乙酰比沙可啶（DAB），是一种高亲和力、高选择性的TRPM4激动剂。进一步研究发现DAB激活TRPM4不依赖于钙离子与温度，阐明了一种新型的非经典的TRPM4激活模式，同时提供了首个探索TRPM4生理与病理功能的工具分子。
TRPM4 在肠上皮细胞中高表达，但其在胃肠道中的具体功能尚未完全阐明。研究团队利用比沙可啶衍生物探索了TRPM4在肠道中的功能，发现激活结肠上皮细胞中的TRPM4可启动一条新的信号通路：TRPM4 → VGCC/NCX → ANO1，最终驱动氯离子分泌至肠腔，进而引发腹泻效应。该通路的发现表明，TRPM4是肠道液体转运与稳态的关键调控因子，该过程对营养吸收、屏障功能及整体胃肠道健康至关重要。通过揭示TRPM4激活与钙离子动态的解耦机制，研究进一步阐明了一个复杂的调控网络——TRPM4通过整合多种刺激信号维持肠上皮的液体平衡，从而在预防脱水、炎症及相关疾病状态中发挥重要作用。
本研究为一系列以体液转运异常为特征的胃肠道疾病（如炎症性肠病、腹泻及囊性纤维化相关肠道并发症）的治疗策略提供了新思路。通过靶向TRPM4的非经典激活机制，有望为开发恢复病理状态下体液平衡的药物开辟新途径。
该研究工作得到了国家自然科学基金、“双一流”高校建设项目、江苏省基础研究计划（自然科学类）青年基金、中央高校基本科研业务费等项目资助。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-68014-7
TRPM4是调控肠道电解质稳态的关键蛋白示意图