7月12日，我院孔令义/夏元铮/王凯波团队在学科顶尖期刊Advanced Science在线发表题为“Overcoming Cancer Persister Cells by Stabilizing the ATF4 Promoter G-quadruplex”的最新研究成果。我院2021级博士生肖成梅、2022级博士生李意普、刘玉霜副教授为本文共同第一作者，孔令义教授、夏元铮副教授和王凯波教授为本文共同通讯作者，中国药科大学为本文唯一通讯单位。
在癌症治疗中，持久性细胞（PS）已被公认为是耐药恶性肿瘤发展的重要贡献者，并最终导致癌症不可预测地进展。在原发性实体瘤中谷氨酰胺常被观察为“耗竭”，该团队发现施加谷氨酰胺限制诱导了PS的产生，通过激活整合应激反应启动GCN2-ATF4-ASCT2轴，增强了治疗抵抗，这种现象的核心是应激诱导的ATF4翻译重编程。因此，在谷氨酰胺营养限制性治疗的背景下，ATF4的抑制将是阻碍癌症持续表型的潜在治疗策略。然而，由于ATF4蛋白特殊的结构，直接靶向ATF4筛选小分子抑制剂被认为是巨大的挑战。鉴于ATF4蛋白的“不可成药”特性，以及目前G-四链体靶向药物在临床试验中的良好结果，该团队明确了ATF4启动子区域可以形成G-四链体结构（ATF4-G4），筛选及确定中药活性成分黄连碱（Coptisine，COP）是一种与ATF4-G4相互作用并稳定其特殊结构的强效稳定剂，首次解析了COP-ATF4-G4复合物的高分辨率结构。此外，在谷氨酰胺限制性治疗中观察到黄连碱的独特代谢特征，通过全面筛选发现了转录因子TFAP2A与ATF4的转录激活关系。
这些开创性的发现强调了靶向ATF4是逆转谷氨酰胺限制治疗诱导的肿瘤适应性生存现象的关键，揭示了ATF4-G4的结构特征，并发现中药活性成分黄连碱干预并打破癌症持久性细胞对治疗的耐受性，填补了目前谷氨酰胺限制疗法领域的空白，并为中药活性成分的深入研究与合理应用提供了新思路。
该研究工作获得国家自然科学优秀青年科学基金和面上基金（82322065、81973524）；江苏省自然科学基金（BK20221039）等项目的资助。
文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202401748
黄连碱靶向ATF4-G4增敏谷氨酰胺限制疗法示意图
供稿单位：天然药物化学系，撰写人：徐文军