近日，中国药科大学中药学院谭宁华团队在国际知名学术期刊Pharmacological Research 在线发表了题为“Cyclopeptide RA-V from Rubia yunnanensis restores activity of Adagrasib against colorectal cancer by reducing the expression of Nrf2”的最新研究成果。该研究首次发现Nrf2/GLS1轴参与KRASG12C抑制剂MRTX849的获得性耐药过程，同时研究团队发现小红参来源的环肽RA-V通过泛素酶体系统降解Nrf2蛋白其下游蛋白的表达，从而诱导氧化应激和内质网应激，最终增强结肠癌耐药细胞对MRTX849的敏感性。2021级博士生姜壮壮和2021级硕士研究生叶树青为本文的共同第一作者，谭宁华教授为本文的唯一通讯作者，中国药科大学为唯一通讯单位。
结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）包括结肠癌或直肠癌，在全球新发病例中排名第三，死亡率排名第二。大约40% 的转移性CRC患者伴有KRAS突变，Adagrasib（MRTX849）是一款靶向KRASG12C突变的小分子共价抑制剂，2022年12月12日，MRTX849首次获得美国FDA批准用于治疗KRASG12C突变的局部晚期或转移性肿瘤，包括CRC和非小细胞肺癌（NSCLC）。虽然MRTX849在单药治疗KRASG12C突变型结直肠癌的临床疗效良好，但短期内获得性耐药的出现大大限制了其临床疗效，因此，有必要阐明MRTX849的潜在耐药机制并寻找一种有效的佐剂来逆转MRTX849的耐药过程。 Nuclear factor erythroid 2-related factor 2（Nrf2）是一种关键的核转录因子，在炎癌转化、肿瘤代谢和肿瘤耐药等多种过程中起着至关重要的作用，Nrf2对化疗耐药的机制通常归因于抗氧化酶活性的增强和肿瘤代谢重编程（谷氨酰胺代谢）的调节。谷氨酰胺酶1（GLS1）是谷氨酰胺代谢的关键酶，在谷氨酰胺转化为谷氨酸的过程中起着重要作用，同时GLS1与恶性肿瘤的发生、发展和耐药密切相关。然而，Nrf2/GLS1是否参与MRTX849耐药的过程尚无报道。
中药作为抗肿瘤的治疗或辅助手段受到了广泛关注，有效地提高了肿瘤患者的生活质量。大量证据表明天然产物对肿瘤具有高效的抗肿瘤作用，包括紫杉醇、喜树碱、长春碱、青蒿素等。RA-V是从小红参（Rubia yunnanensis）中分离得到的一种独特的天然环肽，是一个抗肿瘤候选分子。本研究旨在探讨RA-V是否可以逆转结直肠癌中MRTX849的耐药性，研究发现RA-V可以通过抑制Nrf2及其下游基因表达，从而有效地触发综合应激和DNA损伤应答。RA-V抑制Nrf2通路能够在MRTX849耐药的CRC中表现出更有效的抗肿瘤活性。这些发现为探索RA-V和MRTX849的联合用药治疗MRTX849耐药的晚期癌症奠定了基础。
原文链接https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S104366182400197X?via%3Dihub
环肽RA-V逆转MRTX849耐药机制图