近日，孙建博、齐炼文/刘群团队在权威期刊Journal of the American Chemical Society上发表了题为“Bifunctional LYTAC Mediates Hepatocytes-Hepatic Stellate Cells Crosstalk by Regulating 5-HT2A Receptor Degradation and Antagonism to Synergistically Ameliorate Hepatic Fibrosis”的最新研究成果。我校2021级直博生周新悦、2023级博士生许中原和2023级硕士生刘锡文为论文的共同第一作者，孙建博教授、刘群教授和齐炼文教授为通讯作者，中国药科大学为论文的第一通讯单位。
肝纤维化是多种慢性肝病发展的关键病理过程，其特征为肝实质细胞损伤与肝星状细胞（HSCs）持续活化，导致细胞外基质过度沉积与肝功能丧失。最新研究证实，5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）是肝纤维化进展的关键调控因子。肝脏损伤会显著上调肝实质细胞和HSCs表面的5-HT2AR表达，从而加剧炎症反应并促进HSCs活化。然而现有5-HT2AR小分子拮抗剂因靶点特异性不足或组织分布广泛而疗效有限。
针对上述关键科学问题，团队利用溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）策略，将肝实质细胞表面特异性唾液酸糖蛋白受体（ASGPR) 的配体Tri-GalNAc与5-HT2AR小分子拮抗剂analog18连接，设计合成了一系列靶向肝实质细胞降解5-HT2AR的LYTAC。结果表明，LY-res-3在5-HT2AR 降解效果方面表现最佳，且该LYTAC具有双重干预作用：（1）靶向肝实质细胞5-HT2AR，诱导其溶酶体降解，抑制TGF-β释放，从而降低HSCs活化；（2）与HSCs的5-HT2AR结合，持续拮抗该受体，进而抑制TGF-β信号通路。该双功能LYTAC通过协同拮抗与降解肝脏5-HT2AR，改善小鼠肝纤维化。综上，本研究为同步干预肝实质细胞-HSCs，影响细胞间互作提供新思路，为靶向5-HT2AR治疗肝纤维化提供了创新性策略。
双功能LYTAC协同调控肝脏5-HT2A受体示意图
该研究工作获得了国家自然科学基金及中央高校基本科研业务费专项资金等经费的支持。
原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c13607