MET受体酪氨酸激酶是肿瘤精准治疗的重要靶标，然而其临床疗效在不同肿瘤类型中差异显著。靶向MET的酪氨酸激酶抑制剂虽已获批用于非小细胞肺癌等治疗，但面对MET基因扩增和蛋白过表达等患者，临床获益仍然十分有限，耐药问题尤为突出。因此，从转录水平层面下调MET基因表达成为极具潜力的替代策略。
6月4日，我校孔令义/王凯波/张浩/卞金磊联合研究发现，MET原癌基因近端启动子区域存在一个顺式调控元件，能够形成稳定的平行G-四链体结构（MET-G4）。通过高分辨率NMR技术，团队成功解析了MET-G4的三维溶液结构，并证实该结构能够招募LRPPRC蛋白，促进MET转录，揭示了一个此前未知的表观遗传调控机制——正是这一机制驱动了MET的异常高表达。进一步研究发现，LRPPRC蛋白的1025-1394结构域是识别MET-G4的关键区域。并采用AI技术等构建了LRPPRC-MET-G4互作复合物的结构模型。
基于已建立的MET-G4模型，团队通过筛选内部天然产物库，成功鉴定出天然生物碱nitidine（NIT）作为MET-G4的高效稳定剂。机制研究表明，nitidine作为“分子胶”，稳定了LRPPRC-MET-G4互作复合物，从而显著下调MET癌基因表达，进而发挥其抗肿瘤活性。体内外实验全面证实，nitidine显著抑制肿瘤进展。
本研究不仅揭示了LRPPRC-MET-G4互作介导的MET癌基因高表达的表观遗传调控新机制，更为MET驱动型肿瘤的治疗提供了全新的干预策略——通过研发靶向LRPPRC-MET-G4互作复合物的分子胶，以突破传统MET抑制剂的耐药困境。
该研究成果以“Molecular glue that stabilizes the LRPPRC-MET-G4 interaction complex to drive MET downregulation”为题发表于Nature Communications上。我校李意普、郑颖、刘玉霜为论文共同第一作者，卞金磊、张浩、王凯波、孔令义为论文共同通讯作者，中国药科大学为唯一通讯单位。本研究工作得到了国家自然科学基金、江苏省双创团队基金、江苏省杰出青年基金等资助。
分子胶两面针碱通过稳定LRPPRC-MET-G4互作复合物驱动MET癌基因下调和癌细胞死亡的示意图
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-73806-6