KRAS是临床高发的致癌基因，其突变持续驱动结直肠癌、胰腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤进展，长期以来被视作“不可成药”靶点。目前临床获批的 KRAS 抑制剂仅针对 G12C 单点突变，对于非 G12C 突变基本无效，且易产生获得性耐药而影响长期疗效；而 pan-KRAS 小分子抑制剂仍无药物获批上市，临床上依旧存在用药缺口。团队前期研究发现：KRAS基因启动子区域富鸟嘌呤序列可折叠形成平行型G-四链体（KRAS-G4），稳定该特殊核酸二级结构可抑制 KRAS基因表达，是绕开突变蛋白结构缺陷、实现广谱抑制各类KRAS驱动型癌症的前沿策略，但结构新颖、活性高的KRAS-G4 小分子配体依旧稀缺，制约该疗法临床转化落地（Nature Communications, 2022, 13, 6016）。
立足中药天然产物资源优势，本研究以KRAS-G4平行型G4为模型，对 445 种自建天然产物库开展靶向高通量筛选，得到源自中药吴茱萸的生物碱——去氢吴茱萸碱（DEE），证实其可有效结合并稳定 KRAS-G4 结构。但由于 DEE 体外抗肿瘤活性偏弱，无法满足成药需求。团队依托核磁共振、分子对接与分子动力学模拟，阐明 了DEE 与 KRAS-G4 的结合特点，并以此结构信息为指导合理设计合成 了15 个全新衍生物。通过核磁滴定、圆二色谱、等温滴定量热、细胞活性测试等多手段系统筛选，化合物 7i 作为先导分子脱颖而出。化合物7i与KRAS-G4的结合能力及抗肿瘤活性大幅提升，对多株 KRAS阳性肿瘤细胞均表现出强效抑制作用。
团队进一步成功解析了KRAS-G4-7i 复合物高分辨溶液核磁结构，首次报道独特双作用结合机制：分子的芳香母核与G-四分体产生大面积 π-π堆积，侧链伸入沟槽形成氢键，此为全新结合模型。细胞层面证实7i 可下调多种含G4 癌基因的转录、诱导细胞内 G4s广泛形成，并造成 DNA 双链损伤；在结直肠癌患者来源的肿瘤类器官模型中，7i能够显著遏制肿瘤生长，并下调类器官中KRAS基因表达，接近临床真实肿瘤病理特征，有力印证该分子体内成药潜力。
综上所述，本研究拓展了平行型G-四链体小分子配体的化合物库，解析出的KRAS-G4-7i复合物的高分辨率NMR溶液结构，为KRAS-G4 配体或平行型G4配体的设计提供结构基础，为KRAS驱动型癌症提供了新的治疗策略。
该成果于2026年6月7日以“Structure-Informed Design of Distinct Parallel G-Quadruplex Stabilizers for KRAS-Driven Cancer Therapy”为题发表于Angewandte Chemie International Edition。我校博士研究生张璐璐和湖南大学韩康副研究员为论文第一作者，中药学院孔令义教授、王凯波研究员，药学院卞金磊教授和湖南大学郑克威教授为论文共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金等多项基金资助。
G4稳定剂通过下调癌基因表达和诱导DNA双键断裂，强效杀灭癌细胞的示意图
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.8271527